Es el proceso por el cual las proteínas intracelulares y sus componentes llegan y son degradados por los lisosomas (1963). Renacimiento de la Autofagia (fines de los 90 y principios del 2000). Es la degradación de los componentes intracelulares por lisosomas, ocurre en múltiples pasos y se requiere el reconocimiento del substrato que debe ser degradado (cargo), hacerlos llegar a los lisosomas y la degradación y reciclaje de los productos de desecho. Es un proceso catabólico altamente regulado que ocurre en levaduras y eucariotas complejos (Humanos).
Objetivo: eliminar organelas dañadas, proteínas alteradas y patógenos invasivos. En conjunto con la apoptosis se considera que la autofagia es una forma de muerte celular programada.
Dependiendo de los componentes moleculares comprometidos en cada uno de estos pasos, existen tres tipos de autofagia en la mayoría de las células. En la macroautofagia (Autofagia), el cargo es secuestrado dentro de vesículas que contienen doble membrana (autofagosomas) para que sean entregados a los lisosomas por fusión vesicular. En la microautofagia el material citosolico es internalizado por la degradación de las vesículas con membranas simples que forman invaginaciones en la superficie de los lisosomas o en los endosomas tardíos. En contraste la presencia de vesículas no es necesaria en la autofagia mediada por chaperona en la cual el substrato proteico es identificado por la chaperona citosólica que las entrega a la superficie de los lisosomas para internalizarlas a través de un complejo de translocación. La alteración de la autofagia en tejidos post mitóticos como neuronas y cardiomiocitos lleva a la acumulación de proteínas alteradas y organelos, incluso en ausencia de cualquier insulto. La activación de la autofagia forma parte de la respuesta celular a sustancias estresantes que producen daño proteico o de organelos (stress oxidativo, mutaciones genéticas). Durante el ayuno la autofagia rompe proteínas para reponer el pool de aminoácidos libres e incrementar los niveles de ATP. Bajo condiciones normales la autofagia ocurre a un nivel basal inhibiendo la acumulación gradual de agregados de proteínas dañadas y organelas, funciona como un sistema de control de calidad.
El fagoforo de los mamíferos se forma a partir del retículo endoplásmico, es una estructura de doble membrana y es activa para secuestrar y capturar las estructuras para formar el autofagosoma. Se han identificado más de 40 genes relacionados con la autofagia. La autofagia puede ser selectiva o no selectiva: la no selectiva se relaciona con la degradación aleatoria del citoplasma y la selectiva es específica para ciertos componentes. La mitofagia es uno de los tipos mas selectivos de autofagia y se trata del secuestro de las mitocondrias dañadas y previene la generación de especies de oxígeno reactivo. La muerte de las células cancerígenas puede ser clasificada en Tipo I (apoptosis), tipo II (autofagia) y Tipo III (necrosis), los lisosomas juegan un papel importante en estos tres mecanismos.
La autofagia puede ser supresora de tumores, promotora de tumor o neutral dependiendo de la progresión dinámica de los tumores. Durante el desarrollo de los tumores la autofagia citoprotectora juega un papel antineoplásico manteniendo la integridad celular y genómica. Una vez que el tumor se forma la autofagia favorece la progresión y proliferación de las células tumorales. La autofagia tiene efectos pro y antiangiogénicos como es el caso de los fibroblastos y adipocitos relacionados con las células estromales cancerígenas. La autofagia se pensaba que era un proceso no selectivo actualmente se ha reconocido que componentes específicos se pueden degradar como es el caso de las mitocondrias. Si se inhibe el lisosoma inhibimos la autofagia.
Se consideran sacos hechos para la digestión con gran cantidad de hidrolasas en su interior. Sin embargo hoy en día se considera un organelo con funciones mucho más complejas. Ellos no solo reciben material extracelular por la vía de endocitosis o por vía intracelular (autofagia) sino que también secretan contenidos que se unen a la membrana ´plasmática. Este proceso es dinámico y fundamental para los procesos celulares (muerte celular, inmunidad y respuesta al stress). Los lisosomas contienen 2 clases de proteínas: hidrolasas solubles (60) y las proteínas de membrana. Las hidrolasas lisosomales mejor estudiadas son las catepsinas y dependiendo de su ubicación pueden suprimir o promover el crecimiento tumoral a través de la activación de las vías apoptóticas. De las 25 proteínas lisosomales descubiertas la más abundante es la proteína asociada a la membrana Lamp-1 y Lamp-2. Lamp-1 se ha conseguido en la superficie celular de tumores muy agresivos (ca de colon metastásico). Existe una proteína lisosomal que actúa como una bomba de hidrogeniones, los inhibidores de la V-ATPasa pueden disminuir la acidez de los tumores y permiten la reducción tumoral y la progresión de los tumores. Las células cancerígenas adquieren mutaciones en la maquinaria de apoptosis que las protegen de la muerte programada. La HSP70 protege las membranas lisosomales de la permeabilización.
Alteraciones en la autofagia puede ocurrir en enfermedades sistémicas como el cáncer, disfunción metabólica e inestabilidad vascular y otras alteraciones órgano específicas como la neurodegeneración,cardiomiopatías y miopatías, esteatosis hepática o enfermedad de Crohn. La naturaleza de la autofagia(múltiples pasos) la hace vulnerable a fallar. Por ejemplo defectos a nivel del recambio mitocondrial por mitofagia en la enfermedad de Parkinson mitocondrial esta relacionado a mutaciones recesivas en parquin y PINK1 (ambas proteínas responsables de la mitofagia). Mutaciones en el adaptador p62 se asocian a enfermedad de Paget y la esclerosis lateral amiotrófica.
La autofagia es un mecanismo de sobrevida que se encuentra en los mamíferos, se ha identificado que representa un tipo de sobrevida para diferentes tumores y protege las células de la muerte celular programada. Sin embargo el efecto de la autofagia sobre la apoptosis no siempre es protector, bajo ciertas condiciones la autofagia puede inhibir o favorecer la apoptosis.
Algunos estudios han demostrado que es mala idea inhibir la apoptosis porque podría reducir la respuesta de las células T antitumorales. Estos estudios se han realizado en modelos inmunogénicos de tumores como el cancer de colon.La autofagia puede estimular la presentación cruzada de antígenos lo cual provee otro mecanismo potencial por el cual la inhibición de la autofagia puede interferir en la respuesta inmune al tumor. Muchos de los tratamientos actuales tienen influencia sobra la autofagia, es necesario determinar cuáles pacientes se beneficiarán de la autofagia.
LA AUTOFAGIA TIENE VARIOS PASOS, SE PUEDE ESTIMULAR O INHIBIR. SE PUEDE ESTIMULAR A TRAVÉS DEL STRESS CELULAR (DEPRIVACIÓN DE NUTRIENTES) E INHIBICIÓN DEL mTOR, SE PUEDE INHIBIR TENIENDO EN CUENTA VARIOS TARGETS TANTO EN LA VÍAS ASCENDENTE (ULK1, BECLIN 1 Y LOS INHIBIDORES VPS34) O EN ORDEN DESCENDENTE COMO ES EN EL SITIO DE LA fusion LISOSOMAL CON EL AUTOFAGOSOMA.
INHIBICIÓN DE LA AUTOFAGIA CON BENEFICIO POTENCIAL EN TUMORES COMO EL GLIOBLASTOMA, CÁNCER DE PÁNCREAS, MELANOMA, SARCOMA Y MIELOMA MÚLTIPLE.
ACTUALMENTE SE ESTÁN ESTUDIANDO NUEVOS MARCADORES PARA MONITORIZAR LA AUTOFAGIA. NO SE CONOCE EL PAPEL DE LA AUTOFAGIA EN LA RESPUESTA INMUNE DE LOS TUMORES.
LA AUTOFAGIA PUEDE SER UN MECANISMO DE ESCAPE DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS Y SE ASOCIA A RESISTENCIA EN TUMORES DEL SNC Y MELANOMA, TUMOR DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS, CÁNCER DE VEJIGA Y CÁNCER DE TIROIDES.
El ayuno y la restriccion calorica inducen la autofagia.
Los procesos degenerativos del sistema nervioso se asocian a la autofagia
