• La bilirrubina es producto del catabolismo de la Hemoglobina.
• La bilirrubina le da el color característico a la bilis y se relaciona con la aparición de ictericia en los pacientes.
• Mas del 80% de la bilirrubina proviene del metabolismo de los glóbulos rojos (Hemoglobina) en el sistema retículo endotelial. El resto de la bilirrubina proviene de la eritropoyesis inefectiva en la médula oseas y otras proteínas que contienen Hem (hempoproteinas) como la mioglobina, citocromo P450,catalasa y sintetasa endotelial de oxido nítrico. En los macrofagos, el Hem es oxidado por la oxigenasa Hem a Biliverdina que a su vez es reducida por la reductasa de biliverdina para formar Bilirrubina No Conjugada o Indirecta (BI).
• LA BI es soluble en lipidos pero no en agua (Hidrosoluble). Se difunde a través de la membrana plasmática de las células reticuloendoteliales y circula unida a la albumina. En el hígado la BI es captada por los hepatocitos por difusión pasiva y transporta activo mediada por proteínas de transporte orgánico.

A tener en cuenta:

• Ninguna prueba por si misma puede determinar la función hepática
• Las pruebas de función hepática incluyen pruebas bioquímicas que reflejan daño hepático y no función hepática
• Existen pistas para la interpretación que pueden provenir del análisis de la hemoglobina, glóbulos blancos y plaquetas
• El hígado juega un papel importante en el metabolismo de carbohidratos,lipidos y proteínas
• La perfusion y el metabolismo de primer paso de los medicamentos disminuye con la edad, pero la actividad metabólica microsomal de la mono oxigenasa se conserva

A nivel plasmatico la bilirrubina se encuentra en 2 formas:

Bilirrubina no conjugada o indirecta que es insoluble en agua y circula unida a la proteinas y la Bilirrubina conjugada o directa que es soluble en agua y circula no unida a proteinas.

La bilirrubina se mide por la reacción de Van Den Bergh, esta reacción se produce rápidamente cuando existe la presencia de aceleradores que disocian la bilirrubina no conjugada de la albumina (se mide por lo tanto la concentración de bilirrubina total). Si no se utiliza aceleradores solo se obtiene la bilirrubina directa o conjugada, la BI se calcula al restar la bilirrubina directa de la bilirrubina total.

Causas de aumento de la Bilirrubina no conjugada o Indirecta:

Puede producirse como resultado del aumento de la producción, alteración de la captación o alteración de la conjugación de la bilirrubina.

• Aumento de la producción de bilirrubina por hemolisis, eritropoyesis inefectiva, hematoma o rabdomiolisis. La hemolisis puede producirse por ingesta alcoholica y puede contribuir a la ictericia.
• Alteraciones en la captación hepática de la bilirrubina como resultado de disminución del flujo sanguíneo a nivel hepático, por ejemplo en pacientes con insuficiencia cardíaca o shunt porto sistemico. Puede también ser producto de la ingesta de medicamentos que inhiben ciertos polipeptidos de transporta como la rifampicina y la ciclosporina.
• Alteraciones en la conjugación por alteraciones hereditarias (Síndrome de Gilbert y Sindromes de Grigler-Najjar) o medicamentos que inhiben UGT1A1 como el Ketoconazol, Amitriptilina, medicamentos antineoplasicos (nilotinib) e inhibidores de las proteasas utilizados en el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana (Atazanavir, Indinavir).

El sindrome de Gilbert es una condición autosomica recesiva comun que resulta de mutaciones homozigotas o heterozigotas complejas en UGT1A1 que causan una reducción moderada en la actividad enzimática. Se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve sin alteración de otras pruebas de función hepática. Las pruebas para hemolisis (hemoglobina, cuenta de reticulocitos y haptoglobina serica) son normales.

El sindrome de Grigler-Najjar es una condición autosomica recesiva rara que resulta de mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en UGT1A1 que causan reducciones significativas en la actividad enzimática. Es una condición mas seria que el síndrome de Gilbert.

En la ictericia pre-hepatica hay un incremento en la cantidad de bilirrubina que llega al hígado, como en la hemólisis, o una disminución en la capacidad para la conjugación como es el caso del síndrome de Gilbert y de Grigler-Najjar. La bilirrubina circulante es no conjugada y las transaminasas y fosfatasa alcalina son normales. Por lo tanto hay hiperbilirrubinemia con la fracción no conjugada unida a la albumina que no puede ser excretada por la orina.

Los términos bilirrubina indirecta o directa se relacionan con la detección de bilirrubina en el laboratorio en la reacción diazo. La bilirrubina no conjugada reacciona con el reagente diazo solo en presencia de un acelerador.

Aumento de producción de Bilirrubina:

El hígado tiene gran capacidad para conjugar y secretar bilirrubina, los niveles de bilirrubina aumentan cuando hay un incremento del metabolismo del Hem. El hepatocito es capaz de remover la bilirrubina de la albumina, la bilirrubina es tomada por el hígado y la albumina se mantiene en la circulación. Cuando la bilirrubina no conjugada aumenta en la circulación también aumenta en los hepatocitos, estos dos compartimientos están en equilibrio. Esta es la razón por la que la bilirrubina que aumenta en la hemolisis a pesar de la capacidad del hígado para conjugarla y secretarla. La anemia drepanocitica es una alteración de la hemoglobina (hemoglobina anormal) en la que los eritrocitos son destruidos, lo cual se agrava cuando existe una baja saturacion de oxigeno (crisis drepanocitica). La ictericia producto de esta enfermedad es una combinación de incremento de la degradación del Hem y destrucción de eritrocitos a nivel del bazo por esplenomegalia. Los niveles de bilirrubina disminuyen al someter el paciente a esplenectomia.

La ictericia neonatal es una forma de ictericia pre-hepática que es producto de el rompimiento de la hemoglobina fecal y de la inmadurez de los sistemas de transporte hepáticos.

Las hemoglobinopatias hereditarias como la drepanocitosis, la talasemia alfa y beta y la deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa son frecuentes en países mediterráneos, el África sub-sahariana, región central de la India y algunas áreas del nuevo mundo como el Caribe y Brasil (esclavos traídos de áreas con alta prevalencia). Los parámetros que reflejan aumento del metabolismo de la hemoglobina son aumento de los reticulocitos, disminución de la haptoglobina e incremento de la bilirrubina indirecta. La lactato deshidrogenasa puede estar elevada.

Alteraciones de la Conjugación de la Bilirrubina:

Síndrome de Gilbert: se caracteriza por ictericia leve y es causado por la actividad reducida de la enzima que conjuga la bilirrubina (UGT), la cual es codificada genéticamente por el gen UGT1A1. La variante del gen UGT1A! que causa el síndrome de Gilbert ocurre en cerca del 16% de la población y es una enfermedad autosomica recesiva. La ictericia aparece solo cuando ambos alelos del UGT1A1 están afectados. Este genotipo ocurre en cerca del 6% de la población. La mayoría de los pacientes con síndrome de Gilbert no tienen síntomas, algunos refieren solo fatiga.

Síndrome de Grigler-Najjar: es el defecto mas severo de conjugación de la bilirrubina, es causado por mutaciones estructurales en la región de codificación del gen UGT1A1. En la mayoría de los pacientes de las comunidades Amish de Pensilvania la mutación se encuentra en el exon 1, en otras partes del mundo la mutación se consigue en cualquiera de los cinco exones. Los pacientes presentan altos niveles de bilirrubina no conjugada, se clasifica la enfermedad en pacientes que responden al fenobarbital y pacientes que no responden.La enfermedad se manifiesta después del nacimiento con ictericia neonatal prolongada. El mayor riesgo es la aparición de kernicterus. Los niveles elevados de bilirrubina causan daño a los ganglios basales del cerebro, para evitar esto se debe realizar transfusion de intercambio y fototerapia. Otros tratamientos serian el trasplante hepático o la terapia genética. El higado en estos pacientes se considera normal excepto por la baja actividad de la UGT1A1. Sin embargo el uso prolongado de fototerapia hace que la bilirrubina precipite en el hígado y produzca alteraciones leves en la función hepática, fibrosis y litiasis vesicular.