La evolución de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está relacionada el avance de la sociedad. La rectocolitis ulcerativa (RCU) se describió por primera vez en Europa Occidental en los 1800s con el primer reporte de casos publicado por Wilks y Moxon en 1859. La incidencia de la RCU en Europa Occidental coincide con la revolución industrial cuando la población aproximada a nivel mundial era de 1 billón de personas. El primer caso de RCU fue descrito en China en 1956.
Desde el reconocimiento de la RCU en 1875 y de la enfermedad de Crohn (EC) en 1932, la incidencia de EII se ha incrementado de manera significativa en el hemisferio occidental. Sin embargo estudios recientes demuestran que la incidencia de esta enfermedad ha comenzado a estabilizarse incluso disminuyendo en algunas regiones. Los países que recién se convierten en industrializados y que adoptan costumbres occidentales presentan cifras de EII en aumento.El aumento de prevalencia en poblaciones específicas sugiere que existe un componente genético importante para el desarrollo de la EII y factores ambientales que juegan un papel muy importante en el desarrollo de esta enfermedad.
Durante el siglo 20 la EII era una enfermedad de países occidentalizados(Norteamérica, Europa y Oceanía). Al comienzo del siglo 21 la EII se ha convertido en una enfermedad global con una incidencia acelerada en países recientemente industrializados de Asia, Sudamérica y África. La prevalencia continúa en aumento en Norteamérica, muchos países de Europa, Australia y Nueva Zelanda.
Fisiopatología:
Estudios poblacionales han puesto en evidencia los factores genéticos que contribuyen a la patogénesis de la EII, se ha demostrado un riesgo incrementado entre 8 y 10 veces entre familiares de pacientes con RCU y EC, los judíos Ashkenazi tienen riesgo elevado de SII, existe además concordancia entre gemelos monocigotos.
Factores genéticos:
En los últimos 15 años se ha producido un gran avance en la identificación genética de los loci involucrados, esto ocurre en parte por los avances tecnológicos en esta área. Una de las regiones del cromosoma 16 llevo a la identificación del primer gen relacionado con la susceptibilidad a la EII: NOD2.
La agregación familiar se ha demostrado y parece que ese componente hereditario es mayor en la EC que en la RCU con una concordancia entre gemelos homocigotos de 30-58% en EC comparado con 10-15% en RCU. El riesgo relativo para desarrollar enfermedad en familiares de primer grado con EII es 5 veces mayor que en pacientes no afectados. El estudio de pacientes con desarrollo temprano de la enfermedad ha permitido identificar variantes genéticas que llevan a la inflamación intestinal. Por ejemplo, una mutación rara que afecta la función reguladora del gen inhibidor de la apoptosis (XIAP) se encontró en un niño de 15 meses con EII refractaria al tratamiento. El XIAP (inhibidor de la apoptosis ligado a X) es un regulador positivo de la NOD2 la que se encuentra alterada en pacientes con EII. Adicionalmente las mutaciones en el receptor de la interleucina 10 puede estar relacionado con EII pediátrica La EII que se inicia en la infancia representa entre el 10-25% de todos los casos, no estando asociada con estas alteraciones genéticas, lo que sugiere que esta enfermedad es poligénica. La mayoría de la información de que disponemos se ha obtenido de los estudios de asociación de genomas (GWAS). La base conceptual es que las enfermedades genéticamente complejas como la EII son poligénicas.
Existe evidencia de la influencia genética para el desarrollo de la enfermedad, sin embargo esta no sigue un modelo Mendeliano de herencia familiar. La única excepción que aparece con muy poca frecuencia son las mutaciones autosómicas recesivas que se encuentran en el receptor de la interleucina 10 (IL-10) que causa formas severas de EII en niños.
Los primeros estudios de asociación de genoma (GWAS) utilizando el polimorfismos genómico de nucleótidos simples (SNP) fue publicado en el 2005. La base conceptual de GWAS es que las enfermedades genéticas más complejas son poligénicas, son causadas por polimorfismos genéticos múltiples. Los metaanálisis que combinan datos obtenidos de GWAS identificaron 201 loci asociados con EII. Entre estos hay 41 asociados específicamente con la EC y 30 específicos de RCU que pueden explicar las diferencias clínicas, endoscópicas e histológicas descritas en estos pacientes. Cerca de 137 de los 201 loci (68%) están asociados a ambas patologías RCU y EC lo que indica que estas enfermedades comparten vías comunes de inflamación. Es de notar que cerca del 70% de estos loci se comparten con otras enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias. Cerca de la mitad de estos loci están asociados a la espondilitis anquilosante y a psoriasis que son manifestaciones extra intestinales de la RCU y de la EC. Se han implicado varios genes relacionados con las inmunodeficiencias primarias y la EII con niveles reducidos de células T circulantes (desbalance entre células T reguladoras y efectoras).
Estos autollamados GWAS se han realizado casi exclusivamente en poblaciones blancas Norteamericanas y Europeas y ha servido para determinar el genotipo de cientos de miles de polimorfismos de nucleótidos simples que se diseminan a través del genoma.
Genética de la EII de comienzo temprano:
la EII de la infancia representa solo el 10 al 25% de los casos, el estudio de la genética de la EII pediátrica ha contribuido a mejorar nuestro conocimiento de esta enfermedad. Una gran cantidad de pacientes con enfermedad monogénica se presentan con inflamación intestinal de comienzo reciente (edad menor de 10 años) con relación y sobreposición con inmunodeficiencias primarias. La definición de EII pediátrica o de reciente comienzo es arbitraria porque representa un continuo
El conocimiento de la genética de la EII permite establecer estrategias de prevención y tratamiento tomando en cuenta cada individuo en particular. La EII es muy heterogénea con respecto a su historia natural y la respuesta a terapia por ser una enfermedad de naturaleza inmune y base genética.
El beneficio de identificar los genes y los loci que son cruciales para el desarrollo de la EII. Los procesos biológicos implicados y relacionados con estos loci incluyen la función de la barrera intestinal, la restitución epitelial, la defensa microbiana, la regulación inmune, la generación de especies reactivas al oxígeno, autofagia, regulación de la inmunidad adaptativa, el estrés del retículo endoplásmico y las vías metabólicas asociadas con la homeostasis celular. Por ejemplo el NOD2 es el primer gen asociado con EII, reconoce un producto de peptidoglicano que modula las respuestas inmunes. La identificación de esta molécula revelo el papel de la barrera epitelial para mantener la homeostasis de la mucosa.
Patrón genético y otras enfermedades autoinmunes:
Numerosos meta análisis y reportes de enfermedades como la EII, artritis reumatoidea, diabetes tipo 1, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y espondilitis anquilosante indican que existe un patrón genético compartido en relación con la señal inmunológica de diferenciación de las células T y la respuesta inmune.
Factores ambientales:
Cigarrillo:
ha sido uno de los factores más estudiados, tiene un efecto dañino en pacientes con EC y protector en pacientes con RCU. Muchas teorías se han planteado en este sentido que incluye alteraciones de la autofagia, toxicidad directa en las células productoras de moco y cambios en el microbioma.
Dieta:
El consumo de dietas ricas en ácidos grasos saturados y alimentos procesados incrementa el riesgo de EII. Las dietas altas en fibra reduce el riesgo de EII en un 40%. El metabolismo de la fibra dietética por las bacterias colónicas y la producción de ácidos grasos de cadena corta que tienen efectos antiinflamatorios pudiese explicar el efecto protector.
Medicamentos:
El uso de ciertos medicamentos, en especial antibióticos, se asocia a riesgo aumentado de EII. Esta asociación resulta de los cambios en el microbioma intestinal posterior al uso de antibióticos en etapas tempranas de la vida ya que la microbiota juega un papel fundamental en el desarrollo y maduración del sistema inmune. los analgesicos antiinflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales, estatinas entre otros se han asociado a un aumento de hasta 2 veces el riesgo de RCU y EC.
Los eventos tempranos de la vida como el parto, lactancia materna e infecciones (hipótesis de la higiene) son también factores asociados al desarrollo de EII.
Microbioma intestinal:
La disbiosis intestinal (disminución de la diversidad del microbioma) se ha descrito en pacientes con EII. Es importante determinar si este fenómeno es causa o consecuencia de la inflamación intestinal. El cambio mas frecuentemente observado es la disminución de Firmicutes y el aumento de Proteobacteria y Bacteroidetes. La EII resultan de una respuesta inmune acelerada mediada por células T a componentes específicos de la microbiota intestinal en huéspedes genéticamente susceptibles con factores ambientales que actúan como desencadenantes.
Tips:
- Los pacientes con EII están genéticamente predispuestos a disregulación entre las bacterias comensales y el sistema inmune de la mucosa intestinal
- Los factores ambientales pueden desencadenar los eventos iniciales y los episodios recurrentes de la enfermedad
- La EII es probable que resulte de la alteración en el clearance de las bacterias ubicadas en la lámina propia del intestino
- Los mecanismos involucrados incluyen la alteración de la barrera epitelial, producción defectuosa de péptidos antimicrobianos y alteración en el manejo de los productos bacterianos
La homeostasis que se produce en la mucosa intestinal se mantiene por la presencia de ciertas barreras que previenen y controlan el contacto entre los microorganismos de la flora comensal y las células del sistema inmune. En la EII la homeostasis esta rota debido a la composición anormal de la flora y defectos en la barrera protectora.
