Cáncer Gástrico Precoz

El cáncer gástrico precoz (CGP) es aquel que se encuentra limitado a la mucosa y submucosa, independientemente de la presencia de metástasis a ganglios linfáticos.
El concepto original de CGP se estableció en Japón en 1962 y la definia como una neoplasia gástrica que puede ser tratada de forma exitosa con cirugía. El estadiaje TNM del CGP es T1 y cualquier N1. Estos tumores tienen un mejor pronóstico comparado con otros estadios y una sobrevida mayor al 90%.
Los factores de riesgo para metástasis ganglionar con la edad > de 60 años, tipo macroscópico deprimido, ulceración. tamaño > 2-3 cms, tipo histológico indiferenciado, invasión de nódulos linfáticos, invasión submucosa profunda (>500 um) y fenotipo mucinoso.
La incidencia de CGP se ubica entre el 15-57% de los casos de adenocarcinoma gástrico, dependiendo del área geográfica y de los programas de seguimiento.

Factores de Riesgo: Infección por Helicobacter pylori, atrofia de la mucosa gástrica, enfermedad hereditaria y hábitos tabáquicos. Otros factores: dieta, estilo de vida e infección por Epstein-Barr

La ingesta de sal se asocia a un incremento de hasta el 50% del riesgo de padecer cáncer.

Biomarcadores:

Desde el punto de vista molecular el cáncer gástrico puede dividirse en 4 subtipos: tumores positivos para Epstein-Barr (mutaciones PIK3CA, hipermetilación extrema del ADN y amplificación de JAK2, CD274 (PD-L1) y PDCD1LG2 (PD-L2); tumores con inestabilidad microsatélite (tasas de mutación elevadas); tumores estables genómicamente (mutaciones y variantes RHOA o fusiones relacionadas con la familia RHO y proteínas que activan la GTPasa y tumores con inestabilidad cromosomal (aneuploidía y amplificación focal de los receptores de la tirosina kinasa).

Estos subtipos están asociados con diferentes perfiles genéticos y moleculares, así como con diferentes pronósticos y respuestas al tratamiento.

**Clasificación Molecular del Cáncer Gástrico**

Jugo Gástrico:

Micro RNA y Metilación del ADN para el GEN Sox 17

Suero:

Factor Trefoil Familia 3 y Pepsinógeno (Relación)
El pepsinógeno es la prueba más estudiada para el screening de atrofia serológica. Los niveles disminuidos de pepsinógeno I y la relación pepsinógeno I/II reflejan la atrofia en el cuerpo gástrico cuando es < 3 (Sensibilidad: 66.7-84.6%) y Especificidad (73.6-5-87.1%). El pepsinógeno I se produce en el Fundus mientras que el pepsinógeno II se produce en el Fundus y en el píloro. Se ha demostrado un riesgo elevado de cáncer en sujetos con niveles bajos de pepsinógeno. El pepsinógeno tiene que ver con la presencia de atrofia no con la presencia de cáncer.

Results: In the cross-sectional analysis, the five biomarkers (especially PGII, the PGI/II ratio, and H. pylori seropositivity) were associated with the presence of precancerous gastric lesions or GC at enrollment. In the follow-up analysis, low PGI levels and PGI/II ratios were associated with higher risk of developing GC, and both low (<0.5 pmol/l) and high (>4.7 pmol/l) G-17 levels were associated with higher risk of developing GC, suggesting a J-shaped association. In the risk prediction modeling analysis, the five biomarkers combined yielded a C statistic of 0.803 (95% confidence interval (CI)=0.789-0.816) and improved prediction beyond traditional risk factors (C statistic from 0.580 to 0.811, P<0.001) for identifying precancerous lesions at enrollment, and higher serological biopsy scores based on the five biomarkers at enrollment were associated with higher risk of developing GC during follow-up (P for trend <0.001).
Conclusions: A serological biopsy composed of the five stomach-specific circulating biomarkers could be used to identify high-risk individuals for further diagnostic gastroscopy, and to stratify individuals’ risk of developing GC and thus to guide targeted screening and precision prevention.

Por lo tanto un panel de Pepsinógeno I, Pepsinógeno II, Pepsinógeno I/Pepsinógeno II, G-17 e IgG contra Helicobacter pylori representan una herramienta no invasiva para estratificar pacientes con riesgo elevado para desarrollar cáncer gástrico.

El factor trefoil 3 sérico, también conocido como TFF3 (por sus siglas en inglés), es una proteína que pertenece a la familia de los factores trefoil. Esta proteína se produce principalmente en el tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago y el intestino delgado, y juega un papel importante en la protección y reparación del epitelio mucoso.

El TFF3 está involucrado en la regulación de la secreción y la viscosidad del moco, así como en la promoción de la cicatrización de las heridas y la protección del epitelio del tracto gastrointestinal. Se ha demostrado que el TFF3 se expresa en condiciones normales, pero también puede estar presente en niveles alterados en varias enfermedades gastrointestinales, incluido el cáncer gástrico.

En relación al cáncer gástrico, los estudios han demostrado que los niveles séricos de TFF3 pueden estar elevados en pacientes con cáncer gástrico avanzado, lo que sugiere su posible utilidad como un marcador tumoral. Sin embargo, aún se necesita más investigación para determinar la sensibilidad y especificidad del TFF3 como biomarcador para el diagnóstico y pronóstico del cáncer gástrico.

La combinación del factor Trefoil 3 sérico y pepsinógeno es un biomarcador efectivo para la detección de cáncer gástrico comparado con cada prueba comparada por separado.

Otras opciones:

Citoquinas:

La determinación de citoquinas en el diagnóstico del cáncer gástrico precoz es un campo de investigación activo, pero aún no se ha establecido como una herramienta de diagnóstico estándar. Las citocinas son proteínas de señalización que desempeñan un papel crucial en la regulación del sistema inmunológico y la inflamación.

En el contexto del cáncer gástrico, se ha estudiado el perfil de citocinas en muestras de sangre, tejido tumoral y fluidos gástricos para evaluar su utilidad en el diagnóstico precoz. Algunas citocinas que se han investigado incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-1 beta (IL-1β) y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), entre otras.

Los estudios han sugerido que ciertas citocinas pueden estar implicadas en la carcinogénesis gástrica y que sus niveles pueden estar alterados en pacientes con cáncer gástrico. Sin embargo, la utilidad clínica de la determinación de citocinas para el diagnóstico precoz del cáncer gástrico aún no se ha establecido de manera concluyente. Se requiere más investigación para determinar la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de las citocinas como biomarcadores en el diagnóstico temprano del cáncer gástrico.

La combinación de anticuerpo sérico contra Helicobacter pylori y el pepsinógeno sérico puede ser de utilidad para la estratificación de riesgo de cáncer gástrico. Sin embargo pueden ocurrir falsos negativos en casos de atrofia severa e infección pasada. Otro aspecto es determinar el valor de corte para la serología de Helicobacter pylori, interpretación de los niveles de pepsinógeno y la relación Pepsinógeno I/Pepsinógeno II.

Enfermedades Hereditarias asociadas: cáncer gástrico hereditario difuso, cáncer asociado a Síndrome de Lynch, Poliposis Adenomatosa Familiar, Síndrome de Peutz-Jeghers y Síndrome de Li-Fraumeni.

Diagnóstico endoscópico

Previo al procedimiento es importante limpiar el estomago de moco y burbujas

Limpieza de la Mucosa:

Es recomendable previo a la Cromoendoscopia para mejorar la visualización de la mucosa.
Se recomienda el uso de antiespasmódicos antes de la endoscopia ( Butilbromuro de hioscina 10-20 mgs intramuscular o intravenoso; Glucagón 1 mg endovenoso) y spray locales (aceite de pimienta o L-mentol 20 mL de 0.8% en spray) La hioscina se contraindica en pacientes con glaucoma, hiperplasia prostática, insuficiencia cardiaca e íleo paralítico. El Glucagón se contraindica en pacientes con feocromocitoma y diabetes no controlada.
La mucosa gástrica puede no ser visualizada por algunos factores como la técnica endoscópica, moco en exceso, restos alimentarios, ingesta de alimentos, posición inadecuada, presencia de burbujas.
Se dispone de agentes mucolíticos son la Pronasa y N-acetilcisteína. La Pronasa es un agente mucolítico que se utiliza en Japón, es de gran utilidad en Cromoendoscopia y NBI. La Dimeticona reduce el tiempo del examen y la satisfacción endoscópica.

Para el diagnóstico endoscópico de las lesiones gástricas incipientes, el paciente debe someterse a una preparación adecuada, que consiste en beber una solución con agua, un agente mucolítico y un detergente 30 min antes del procedimiento. El uso de esta preparación permite una mejor observación de la mucosa gástrica, identificar mejor las lesiones y guiar mejor la toma de biopsias así como la resección o disección de la mucosa.

Escala de Visualización de KUO:

Previa limpieza de saliva y otros artificios con dimeticona y n-acetil-cisteína, el uso de equipo de endoscopia de alta resolución con/sin magnificación es preferido para la detección óptima de la lesión incipiente.

Endoscopia Digestiva (procedimiento no estandarizado):

Es importante que el nivel de insuflación del estómago sea el adecuado para realizar un estudio exhaustivo de la mucosa gástrica.

Se recomienda que el tiempo mínimo de exploración de la mucosa gástrica debe ser de al menos 7 minutos.

Preguntas fundamentales:

Existe cáncer?
Cual es la extensión de la lesión?
Cual es la profundidad de la lesión?
Si es posible predecir la histología de la lesión de acuerdo a los hallazgos endoscópicos?

A tener en cuenta:

La luz blanca convencional no puede detectar ni caracterizar el CGP.
Se recomienda el uso de endoscopia de alta resolución con Cromoendoscopia para la detección de CGP.
El uso de cromoendoscopia (Índigo Carmín) o técnicas endoscópicas de mejora de imagen (NBI) son las indicadas en este sentido.

La endoscopia de alta definición con cromoendoscopia es mejor que la endoscopia de alta definición con luz blanca sola para el diagnóstico de lesiones gástricas precancerosas o CGP

De estar disponible y posterior a entrenamiento la cromoendoscopia virtual, con o sin magnificación, debe ser utilizada para el diagnóstico de condiciones gástricas precancerosas, para guiar biopsia para estadiar cambios atróficos y cambios metaplásicos y evaluar lesiones neoplásicas.

La observación minuciosa del estómago está asociada con la detección de cáncer gástrico precoz. Se debe tomar el tiempo suficiente para observar el estómago. Tiempo ideal: 7 minutos

Documentación con imágenes

En Japón se toman un promedio de 22 imágenes de forma sistemática, sin embargo esto no esta estandarizado.

The endoscopic diagnosis of early gastric cancer — **The endoscopic diagnosis** of **early gastric cancer**

La endoscopia convencional con luz blanca no puede detectar y caracterizar de manera precisa al CGI. Por tal motivo, es necesario el uso de cromo tinción (p. ej., índigo carmín) o de tecnologías de imagen endoscópica mejorada(p. ej., NBI).

Las características morfológicas del CGP y sus formas combinadas deben reportarse de acuerdo con los criterios de la clasificación de París.

Estas lesiones se caracterizan por un patrón de crecimiento anormal

Para determinar los márgenes de un CGP idealmente se deben usar endoscopios con tecnologías de imagen endoscópica mejorada (p. ej., cromoendoscopia digital como: láser azul, banda estrecha) y posteriormente se usa cromo tinción endoscópica (p. ej., índigo carmín 0.2% con/sin ácido acético 1.5%).

Se debe estudiar la mucosa, la submucosa para visualizar los vasos y la linea de demarcacion

Clasificación Vasos + Superficie (VS):

El sistema de clasificación VS permite diferenciar entre lesiones cancerosas y no cancerosas utilizando endoscopia de magnificación.
Su utilidad en el cáncer gástrico ha sido verificada con evidencia suficiente.
Permite el diagnostico de cancer menores a 5 mm y cáncer gástrico precoz del tipo plano superficial (Tipo 0-II) que no pueden ser diagnosticados con endoscopia convencional.
Permite la determinación de los bordes del CGP.
El principio es evaluar los patrones microvasculares y microsuperficiales utilizando términos anatómicos para el análisis de los hallazgos.

Criterios diagnósticos para cáncer: Presencia de patrón microvascular irregular con línea de demarcación, presencia de patrón micro superficial con línea de demarcación.

Clasificación Simplificada con NBI para el diagnóstico de condiciones y lesiones precancerosas:

Toma de Biopsias:

Para el estadiaje adecuado de condiciones gástricas precancerosas, en el procedimiento endoscópico se debe incluir biopsias gástricas tanto para descartar infección por Helicobacter pylori e identificar estados avanzados de gastritis atrófica.

Se debe tomar biopsia de al menos 2 sitios topográficos distintos ( Antro y Cuerpo; curvatura menor y mayor) en 2 frascos separados.Se recomienda biopsias adicionales de lesiones sospechosas.

Pacientes con lesión visible endoscópicamente con displasia o carcinoma deben ser estudiados y sometidos a tratamiento

Tratamiento Endoscópico:

Resección Mucosal Endoscópica/Disección Submucosal Endoscópica:

El adenocarcinoma pobremente diferenciado no tiene estructuras glandulares y tiene compromiso lateral. Tiene pocos vasos por lo que la coloración es pálida.

Lesiones Protruidas:

Son las más fáciles de detectar. El diagnóstico diferencial es con los Adenocarcinomas bien diferenciados y Adenomas Tubulares, se deben descartar también con pólipos hiperplásicos, pólipos fúndicos glandulares o Metaplasia Intestinal. Se debe observar el color, forma, demarcación y patrones superficiales. Los Adenocarcinomas bien diferenciados, pólipos hiperplásicos o inflamación son lesiones protuberantes rojas. Los adenomas, pólipos de glándulas fúndicas, metaplasia intestinal o tumores submucosos son blancos. Las neoplasias superficiales como el adenocarcinoma gástrico o el adenoma tubular tienen bordes bien delimitados. Los cambios inflamatorios y las neoplasias de origen no epitelial como la gastritis, linfoma maligno no tienen bordes definidos. Hay que observar si la superficie es lisa, suave o nodular. Observar la presencia de áreas de depresión central. La observación mejora si aplicamos Índigo Carmín.

Lesiones Deprimidas:

Las lesiones deprimidas más frecuentes son las erosiones y la atrofia focal.
Diagnóstico diferencial. adenocarcinomas bien diferenciados, adenocarcinomas mal diferenciados y Linfoma Tipo Malt.
Los adenocarcinomas son lesiones irregulares bien diferenciadas con bordes bien definidos.
Color: los adenocarcinomas bien diferenciados tienen estructuras glandulares con proliferación de vasos por lo que su color es rojo. Los adenocarcinomas mal diferenciados destruyen los vasos por lo que son lesiones blanquecinas.

Diagnóstico de profundidad:

El cáncer gástrico se inicia en la mucosa e infiltra la submucosa.
El riesgo de metástasis ganglionar del adenocarcinoma T1a es raro, sin embargo la incidencia de metástasis ganglionar del T1b es cerca del 15%.

Cuando el cáncer invade la submucosa se forma una elevación de aspecto submucoso. Si la muscularis mucosa se destruye desaparece el patrón mucoso y la superficie es irregular

La depresión profunda se observa cuando el cáncer invade la submucosa. Si se encuentra una depresión profunda en una lesión 0-IIc se debe sospechar invasión submucosa

Si desaparece el patrón mucoso se debe sospechar invasión de la muscularis mucosa

Principio de Fusión de los pliegues:

Los pliegues gástricos se componen de muscularis mucosa y mucosa que protruyen a la luz gástrica. Los pliegues en el caso de cáncer mucoso muestran engrosamiento o edema de los pliegues gástricos. Sin embargo cuando el cáncer ha invadido la capa submucosa y tiene efecto de masa puede levantar la muscularis entre dos pliegues e incluso puede producirse fusión de pliegues.