Fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal

Susceptibilidad genética:

La agregación familiar se ha demostrado y parece que ese componente hereditario es mayor en la EC que en la RCU con una concordancia entre gemelos homocigotos de 30-58% en EC comparado con 10-15% en RCU. El riesgo relativo para desarrollar enfermedad en familiares de primer grado con EII es 5 veces mayor que en pacientes no afectados. El estudio de pacientes con desarrollo temprano de la enfermedad ha permitido identificar variantes genéticas que llevan a la inflamación intestinal. Por ejemplo, una mutación rara que afecta la función reguladora del gen inhibidor de la apoptosis (XIAP) se encontró en un niño de 15 meses con EII refractaria al tratamiento. El XIAP (inhibidor de la apoptosis ligado a X) es un regulador positivo de la NOD2 la que se encuentra alterada en pacientes con EII. Adicionalmente las mutaciones en el receptor de la interleucina 10 puede estar relacionado con EII pediátrica La EII que se inicia en la infancia representa entre el 10-25% de todos los casos, no estando asociada con estas alteraciones genéticas, lo que sugiere que esta enfermedad es poligénica. La mayoría de la información de que disponemos se ha obtenido de los estudios de asociación de genomas (GWAS). La base conceptual es que las enfermedades genéticamente complejas como la EII son poligénicas.

En los últimos 15 años se ha producido un gran avance en la identificación genética de los loci involucrados, esto ocurre en parte por los avances tecnológicos en esta área. Una de las regiones del cromosoma 16 llevo a la identificación del primer gen relacionado con la susceptibilidad a la EII: NOD2

Mutaciones NOD2

Los primeros estudios de asociación de genoma (GWAS) utilizando el polimorfismos genómico de nucleótidos simples (SNP) fue publicado en el 2005. La base conceptual de GWAS es que las enfermedades genéticas más complejas son poligénicas, son causadas por polimorfismos genéticos múltiples. Los metaanálisis que combinan datos obtenidos de GWAS identificaron 201 loci asociados con EII. Entre estos hay 41 asociados específicamente con la EC y 30 específicos de RCU que pueden explicar las diferencias clínicas, endoscópicas e histológicas descritas en estos pacientes. Cerca de 137 de los 201 loci (68%) están asociados a ambas patologías RCU y EC lo que indica que estas enfermedades comparten vías comunes de inflamación. Es de notar que cerca del 70% de estos loci se comparten con otras enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias. Cerca de la mitad de estos loci están asociados a la espondilitis anquilosante y a psoriasis que son manifestaciones extra intestinales de la RCU y de la EC. Se han implicado varios genes relacionados con las inmunodeficiencias primarias y la EII con niveles reducidos de células T circulantes (desbalance entre células T reguladoras y efectoras).

Diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal

Terminología utilizada en enfermedad inflamatoria intestinal

• Actividad de la enfermedad:  se refiere a la carga inflamatoria en un momento puntual y guía decisiones inmediatas (inducción, hospitalización, eficacia de un fármaco)
• Cicatrización mucosa: se refiere a la ausencia de inflamación mucosa macroscópica o ulceraciones (estas definiciones varían). Normalmente se define desde el punto de vista endoscópico pero actualmente hay interés en la cicatrización histológica
• Dependencia de esteroides: no se logra disminuir la dosis de esteroides orales (prednisolona) por debajo de 10 mgs sin que pasen 3 meses de recurrencia activa de la enfermedad o recaída sintomática de la enfermedad en los primeros 3 meses de suspender los esteroides
• Enfermedad refractaria a esteroides: incapacidad para inducir la remisión sintomática con esteroides vía oral
• Fenotipo de la enfermedad: caracterización clínica del patrón de presentación de la enfermedad, según su localización anatómica, comportamiento y edad de inicio. Esta clasificación tiene valor pronóstico y guía decisiones terapéuticas, ya que el fenotipo predice riesgo de complicaciones, cirugía y respuesta a determinados fármacos
• Marco treat-to-target (STRIDE): incorpora síntomas, PCR, calprotectina fecal y endoscopia como dominios de evaluación simultánea, buscando remisión clínica sostenida junto con curación mucosa objetiva
• Paciente naive: es aquel que nunca ha sido expuesto previamente a una terapia biológica (o, en algunos contextos, a un fármaco específico) para el tratamiento de su enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. El término se usa fundamentalmente para distinguir la respuesta esperada a un tratamiento según la historia terapéutica previa del paciente, ya que la eficacia comparativa de los fármacos difiere considerablemente entre pacientes naive y aquellos con exposición biológica previa (expuestos o “experimentados”)
• Severidad: integra el fenotipo, el curso clínico, las complicaciones acumuladas, las resecciones quirúrgicas, la discapacidad producida y la carga inflamatoria a lo largo del tiempo.

Diagnóstico clínico

Diagnóstico endoscópico de la enfermedad inflamatoria intestinal

• Se debe garantizar una adecuada preparación previa a la colonoscopia para garantizar un diagnóstico preciso
• Indicaciones: diarrea crónica, hemorragia digestiva, anemia crónica, retardo del crecimiento, sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal

La ileococolonoscopia juega un papel importante en el diagnóstico diferencial de la enfermedad inflamatoria intestinal con otros trastornos inflamatorios como la colitis microscópica y la enterocolitis infecciosa. El diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal se basa en los hallazgos clínicos, endoscópicos, histológicos y radiológicos

Diagnóstico diferencial entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

• Hallazgos típicos de la CU: eritema, edema y congestión vascular o pérdida del patrón vascular, granularidad, mucosa friable, sangramiento espontáneo, ulceraciones. El patrón es continuo y se inicia a nivel rectal. La ileocolonoscopia es necesaria para documentar la extensión de la enfermedad (Clasificación de Montreal). Para evaluar la severidad se utilizan los siguientes índices incluyendo el Truelove-Witts, el indice de Mayo y el índice de severidad endoscópica (UCEIS)
• Hallazgos típicos de la EC: eritema, edema, úlceras (aftosas o profundas), apariencia en empedrado y otros hallazgos como resultado de complicaciones (estenosis o fístulas). Para evaluar extensión de la enfermedad se utiliza la clasificación de Montreal. La clasificación de Montreal evalúa la enfermedad de acuerdo a su localización, comportamiento y edad al momento del diagnóstico. La severidad de la enfermedad se evalúa con el puntaje endoscópico simplificado (SES-CD). En paciente con EC operados se utiliza el puntaje de Rutgeerts (apariencia de la anastomosis y riesgo de recurrencia). Recientemente se ha propuesto el puntaje de Rutgeerts modificado para estratificar el riesgo de recurrencia post cirugía en pacientes con i2 (> 5 úlceras aftosas con mucosa normal entre las lesiones o áreas sanas entre lesiones más grandes). En el puntaje modificado, i2a se refiere a lesiones presentes solo en la anastomosis (lesiones marginales) con 5 o menos úlceras aftosas aisladas en el íleo, mientras que i2b se refiere a más de 5 úlceras aftosas en el íleon rodeadas de mucosa sana. Un puntaje de i2b o mayor se asocia con riesgo aumentado de recurrencia

Hallazgos endoscópicos en Colitis ulcerosa

Granularidad y friabilidad en colitis ulcerosa

Pseudopólipos

Los pseudopólipos colónicos se producen principalmente por enfermedad inflamatoria intestinal (EII), específicamente colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Estas lesiones son pólipos inflamatorios no neoplásicos que se forman como resultado de ciclos repetidos de inflamación y curación de la mucosa intestinal.

• Colitis ulcerosa: Es la causa más frecuente. Aproximadamente el 20% de los pacientes adultos con colitis ulcerosa de larga evolución desarrollan poliposis inflamatoria. La prevalencia general de pseudopólipos en EII varía del 4% al 74%
• Enfermedad de Crohn: Menos común que en colitis ulcerosa. En una serie, casi un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn presentan poliposis inflamatoria
• Variantes especiales: Pseudopólipos gigantes: Cuando su tamaño excede 1.5 cm, Poliposis filiforme: Proyecciones delgadas en forma de dedos que protruyen hacia la luz del colon desde la superficie mucosa, más frecuentemente en pacientes con EII

Características de las úlceras aftosas en la enfermedad inflamatoria intestinal

Diagnóstico diferencial entre la enfermedad inflamatoria intestinal y otros tipos de colitis

Enfermedad de Behcet

• La enfermedad de Behcet intestinal aparece entre 5 y 10 años posterior al inicio de las úlceras orales
• La localización más frecuente de la enfermedad de Behcet es la región ileocecal (Íleon terminal y valvula ileocecal)

Ileon terminal

Hallazgos de la enfermedad de Crohn en el Íleon terminal

Las alteraciones endoscópicas de la enfermedad de Crohn en el íleon terminal incluyen úlceras longitudinales, eritema, edema, nodularidad mucosa y aspecto en empedrado (cobblestone). El diagnóstico diferencial de la ileítis terminal es amplio e incluye causas infecciosas, medicamentosas, vasculares, neoplásicas y otras enfermedades inflamatorias.

Las características endoscópicas típicas incluyen:

• Úlceras: longitudinales o aftosas, a menudo con distribución discontinua
• Eritema y edema: Cambios inflamatorios de la mucosa
• Nodularidad mucosa: Aspecto granular o nodular
• Patrón en empedrado (cobblestone): Apariencia característica por úlceras profundas con mucosa edematosa interpuesta
• Friabilidad: Sangrado fácil al contacto
• Estenosis: En casos de enfermedad crónica o fibrosante

La distribución es típicamente parcheada y discontinua, con áreas de mucosa sana entre segmentos afectados. La afectación del íleon terminal ocurre en más del 80% de los pacientes con enfermedad de Crohn alcanzables por colonoscopia

Ileitis backwash

• Su causa más probable es reflujo de contenido colónico
• Se asocia a  refractariedad, pancolitis y a colangitis esclerosante primaria
• Se asocia a mayor riesgo de cáncer colorrectal
• Algunos consideran que se puede asociar a riesgo elevado de pouchitis o reservoritis
• Puede producir elevación de anticuerpos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA)
• La enterografía por resonancia magnética permite diferenciar la backwash ileitis de la ileítis terminal de la enfermedad de Crohn

Características endoscópicas de la ileítis Backwash

• Inflamación limitada al íleon terminal distal: La inflamación se detiene típicamente en la válvula ileocecal, con afectación ocasional y limitada del íleon distal
• Extensión continua desde el ciego: La inflamación se extiende de manera continua desde el ciego hacia el íleon terminal, sin lesiones salteadas
• Cambios inflamatorios leves a moderados: Incluyen eritema, granularidad mucosa, friabilidad y pérdida del patrón vascular, similares a los observados en el colon
• Válvula ileocecal abierta (gaping): Hallazgo característico que se asocia significativamente con ileitis backwash
• Dilatación del íleon terminal: Frecuentemente presente en pacientes con ileitis backwash

Puntajes endoscópicos de rectocolitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

• El uso de los puntajes endoscópicos es fundamental para el manejo adecuado de la EII
• Las guías actuales de consenso STRIDE II enfatizan el papel de la curacion endoscopica en el manejo del paciente con EII
• Se considera mejoría endoscópica un puntaje de < 2 en SES-CD o de 0 para el puntaje de Mayo

Puntajes endoscópicos en rectocolitis ulcerosa

• Los puntajes endoscópicos evalúan la severidad de la inflamación de una manera objetiva y uniforme
• Para la CU se utilizan 2 puntajes endoscópicos: Puntaje endoscópico de Mayo y el Índice Endoscópico de Severidad en Colitis (UCEIS en siglas en Inglés)

Puntaje de Mayo

Puntaje de Mayo y respuesta al tratamiento

Índice endoscópico de severidad de la colitis ulcerativa (UCEIS)

• Incluye evaluación del patrón vascular, sangramiento, presencia de ulceraciones y erosiones con diferencias interobservador adecuadas
• Los puntos de corte específicos para remisión(leve a moderada), enfermedad moderada o severa no están bien definidos

Fenotipos endoscópicos

• Pacientes con colitis extensa tienen el mayor riesgo para desarrollar cáncer de colon
• La extensión de la enfermedad puede cambiar posterior al diagnóstico inicial
• Cerca de la mitad de los pacientes con proctitis o proctosigmoiditis desarrollaran enfermedad más extensa y proximal
• De los pacientes con proctitis el 10% desarrollara enfermedad extensa

Puntajes endoscópicos en la enfermedad de Crohn

Puntaje simplificado para enfermedad de Crohn

Terminología recomendada ante la presencia de displasia

Endoscopia Superior en enfermedad inflamatoria intestinal

Técnica endoscópica y toma de biopsias en sospecha de enfermedad de Crohn:

Cuando se realiza endoscopia superior, se recomienda:

Biopsias aleatorias (no dirigidas) del esófago, estómago y duodeno, incluso si la mucosa parece endoscópicamente normal.

Ubicaciones específicas para biopsias gástricas: Fondo gástrico, Curvatura mayor, Antro. Biopsias duodenales: segunda porción del duodeno.

Número mínimo: 2 biopsias de cada localización anatómica.

Esta recomendación debe considerarse con precaución dado el tiempo adicional del procedimiento y el costo de la evaluación patológica.

Los hallazgos endoscópicos que mejor definen la enfermedad de Crohn del tracto superior incluyen: Ulceraciones profundas >5 mm de diámetro (hallazgo más específico), Apariencia de articulación de bambú (bamboo joint-like appearance), Empedrado (cobblestoning), Estenosis, Apertura de fístula, Erosiones <5 mm de diámetro, Ulceraciones superficiales >5 mm de diámetro. En el estómago, la apariencia de articulación de bambú fue el hallazgo más frecuente (70.4% de pacientes en un estudio coreano)

Pruebas de Imagen para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal

• El estadiaje y la determinación del fenotipo son esenciales para el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn
• Se puede valorar partes del intestino que no son accesibles con el abordaje endoscópico

Ventajas de la enterorresonancia sobre la tomografía en la enfermedad de Crohn

Ventajas del ultrasonido intestinal

Indicaciones de la enterorresonancia en la enfermedad inflamatoria intestinal

• En el caso de la enfermedad de Crohn se utiliza el puntaje MaRiA

Ultrasonido Intestinal en enfermedad inflamatoria

Indicaciones de la cápsula endoscópica en la enfermedad inflamatoria intestinal

Toma de biopsias

Biomarcadores en enfermedad inflamatoria intestinal

Biomarcadores en colitis ulcerosa

• El manejo de la enfermedad debe tener objetivos bien claros tanto para el paciente como para el médico: mantener remisión sostenida sin uso de esteroides, prevenir morbilidad incluyendo hospitalización y cirugía, prevenir la aparición de cáncer
• La remisión sin uso de esteroides se define basados en síntomas, hallazgos endoscópicos e impacto de la enfermedad sin uso de estos medicamentos
• La remisión sintomática tiene que ver con la desaparición de los síntomas, la endoscopia debe demostrar una mucosa sana no friable
• La remisión profunda se refiere a remisión sintomática y endoscópica que debe ser el objetivo del tratamiento
• La remisión libre de esteroides se defina basado en síntomas y hallazgos endoscópicos por un periodo de al menos 12 semanas

Biomarcadores utilizados en enfermedad de Crohn

Calprotectina

A tener en cuenta con los resultados de la calprotectina fecal

• La calprotectina tiene menor sensibilidad en el caso de enfermedad ileal aislada

Otros biomarcadores

Anticuerpos ASCA

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la colitis ulcerosa

Aminosalicilatos

• Representan la piedra angular para el tratamiento de la CU leve a moderada
• Se incluye la Sulfasalazina y otros medicamentos derivados del ácido 5 aminosalicílico
• Se han utilizado por más de 80 años para el tratamiento de la EII
• La Sulfasalazina es una prodroga y fue el primer compuesto desarrollado para el tratamiento de la EII. Posterior a la administración oral la sulfasalazina es metabolizada por las bacterias colónicas con la liberación del componente activo (mesalazina) y el componente inactivo (sulfapiridina). La sulfapiridina es la responsable de la mayoría de efectos adversos
• Por esta razón se desarrollaron compuestos sin sulfapiridina que alcanzan concentraciones adecuadas a nivel del colon (microgránulos con cubierta entérica). El Asacol es una preparación con cubierta entérica que contiene 5-ASA con liberación dependiente del pH lo que permite su liberación a nivel del íleo. El MMX 5-ASA permite la liberación a nivel del colon. Sin embargo en una gran cantidad de trabajos no se ha demostrado la superioridad de las diferentes preparaciones de estos compuestos
• La terapia combinada (vía oral y tópica) es la terapia preferida para la CU moderada
• La dosis elevada de Mesalazina se define como aquella mayor a 3 gramos/día, dosis estándar entre 2-3 gramos/día y dosis baja menor a 2 gramos/día

Mecanismo de acción de los aminosalicilatos

• Los aminosalicilatos ejercen acción antiinflamatoria a nivel de la mucosa intestinal

Dosis y vías de administración de los aminosalicilatos

Efectos adversos de los aminosalicilatos

• Existen efectos adversos comunes y severos
• Se debe tener en cuenta el síndrome de intolerancia a los aminosalicilatos
• Toxicidad renal de los 5-ASA: La terapia con 5-ASA puede asociarse con complicaciones renales. Es importante obtener función renal de base, recordar que los problemas renales pueden ser complicación de la EII por si misma (nefrolitiasis, obstrucción urinaria, fístulas, enfermedad glomerular, nefropatía perdedora de proteínas, amiloidosis secundaria y falla renal). Todo paciente debe ser monitorizado a intervalos definidos. Se debe monitorizar la tasa de filtración glomerular y la albuminuria

Factores pronosticos

Factores pronósticos de la colitis ulcerosa

Tratamiento de la colitis ulcerativa

• La remisión libre de esteroides se defina basado en síntomas y hallazgos endoscópicos por un periodo de al menos 12 semanas
• El hallazgo endoscópico de una mucosa normal se asocia a una remisión sostenida y menor riesgo de colectomía
• La mejoría histopatológica se asocia a mejoría clínica pero no está validada como criterio para suspender tratamiento
• El control de la inflamación puede reducir el riesgo de displasia
• Dada la naturaleza crónica de la enfermedad y la terapia prolongada se debe tomar en cuenta los efectos colaterales de los medicamentos
• Se debe tener un control estricto, consultas frecuentes y monitoreo de los pacientes
• Se debe descartar en estos pacientes trastornos de ansiedad y depresión (calidad de vida)